原子置换新策略汇利资本
末端功能化是一种能在不重新合成分子的基础上快速拓展药物结构多样性的策略，其中“原子置换”尤为引人关注——即将分子骨架中的某个原子直接替换为另一个，从而获得常规方法难以实现的新骨架。尽管该策略在芳香体系中已有广泛应用，但在饱和、富含 sp ³碳的体系中仍很少见，主要受限于σ键的活化难度。在众多可置换碳原子的选择中， 硫因其 在药物和农药中广泛存在（如硫醚、亚砜、 磺 酰胺等）而具有特殊价值。研究表明，将骨架中的碳原子替换为硫，不仅能显著改变分子的立体构型，还能有效增强生物活性。例如，将某些活性分子中的亚甲基或羰基替换为硫后，其对靶点的抑制效率提升了数倍甚至数十倍。这些案例表明，开发适用于三维饱和结构的碳-硫原子置换方法，有望为药物设计提供一种高效、可拓展的新路径。
在此， 芝加哥大学 董广彬 教授 提出了一种 创新的“两步碳氧转硫（ CO-to-S）”原子置换方法，利用精心设计的 N′-烷基 腙 胺（NAHA）试剂，能够通过两种不同机制连续两次生成“拟芳香”中间体，从而实现酮类底物中两个α-C − C键的均裂断裂 。该过程中，Ts-S-Ts（Ts为对甲苯 磺 酰）试剂通过中间体中的 硫中心 先后进行分子间和分子内自由基捕获，驱动反应顺利进行。该方法适用底物范围广、选择性优异，可将常见酮类化合物高效转化为含硫骨架分子，为含硫结构单元的合成提供了一条简洁高效的新路径。 相关成果以“ Carbonyl-to-sulfur swap enabled by sequential double carbon-carbon bond activation ”为题发表在 《Science》 上，第一作者为 Zining Zhang 。
图 1.在分子骨架中用硫取代碳
反应开发汇利资本
自 2021年起，研究团队开发了一类名为N′-烷基 腙 胺（NAHA）的羰基活化试剂，可通过芳构化驱动打开烷基酮的C − C键（图2A）。第一代NAHA含有N-甲基基团，能与酮缩合形成“预芳香化中间体”（PAI），进而通过氢原子转移（HAT）或单电子转移（SET）生成烷基自由基。该自由基可与多种试剂反应生成C − H、C − D、C − C或C − 杂原子键，实现多样化的去酰基转化。然而，在处理环酮时，虽然C − C键能断裂，但芳香副产物1,2,4-三唑会牢固连接在产物上，成为“死胡同”。为解决这一难题， 研究者借鉴芳基自由基 介 导的转移反 应，设计了含芳基卤代物的新型 NAHA试剂，设想通过 卤 原子转移（XAT）产生芳基自由基，进而攻击三唑环，重新生成PAI自由基，激发第二个C − C键的断裂，最终将羰基碳“挤出”为三环副产物，实现CO到S的原子置换 。实验中，使用带有芳基溴代基团的三唑化合物模型（图2B），并以AIBN为引发剂、(TMS) ₃ SiH 为XAT试剂和H源，成功诱导了烷基-三唑键的断裂。研究发现，采用“trimethyl lock”结构作为链接单元可显著提高反应选择性和效率，有效避免副反应的发生。
图 2.NAHA 试剂的设计原理
在掌握了第二个C–C键活化的关键原理和NAHA试剂的设计思路后，研究团队开始着手开发羰基到硫（CO-to-S）的原子置换反应（图3）。他们以胆固醇衍生酮1q为模型底物，选用含芳基碘化物的NAHA试剂（带有“trimethyl lock”结构）实现高效缩合，几乎定量生成中间体。为了完成两个C–C键的连续断裂并构建含硫结构，研究者设计了双重自由基离去基团的 硫转移 试剂Ts–S–Ts，能先在分子间捕获第一个烷基自由基，再在分子内进行环化反应。结果，在优化条件下，底物1q与Ts–S–Ts反应后成功获得环开裂产物2q，收率为 65%。继续加入三甲基硅烷氢（(TMS) ₃ SiH ）、AIBN引发剂和分子筛，在100°C下进一步 激发碘代芳基 断裂生成芳基自由基，诱导环化形成含硫六元环3q，收率高达93%。这一过程中的关键在于：(TMS) ₃ SiH 不仅可生成硅自由基用于碘原子转移，还能中和生成的Ts自由基，维持自由基链式反应。实验还表明，所用条件如试剂比例、温度、溶剂极性等对反应收率有显著影响，最终实现了高效、可控的CO-to-S原子置换路径。
图 3.CO 到 S 交换的反应开发汇利资本
基材范围
在优化出理想反应条件后，研究团队系统探索了这套两步式羰基到硫（CO-to-S）原子置换反应的适用范围（图4）。 该方法不仅能高效合成 六元硫杂环 （ thiane ），还适用于 构建四 到八元含硫环（3a–3e）及直链结构（3f），并能容忍可能阻碍环化的4,4-二取代结构（3g） 。此外，该方法表现出良好的官能团兼容性，包括酯、 炔 基、游离醇、卤代芳基、酰胺、醚、吡啶、吡唑等（3h–3p）。在复杂天然产物衍生物的后期功能化中，这一策略同样有效，成功应用于胆固醇、沙地 甙 元、表雄酮、孕酮、 倍氯米 松、胆酸和石胆酸等底物（3q–3x），展示出对 甾 体骨架和多种敏感官能团（如缩酮、游离醇、胺、烯烃）的优异耐受性。此外，当底物中存在多个羰基时，反应具有良好的位点选择性，优先作用于空间位阻较小的羰基。对于位阻较大的羰基，团队正进一步探索硅化NAHA试剂以提高反应性。值得一提的是，这种方法合成的硫醚产物还可经氧化转化为相应的亚砜（3qa）或 砜 （3qb），为药物开发提供更多结构多样性。该方法还成功实现了高效合成已知药物 Sutezolid （3y）和更高效的5-脂氧合酶抑制剂（3z），有效规避了繁复的重新合成过程，进一步凸显了其在药物后期修饰中的实际应用潜力。
图 4.底物范围和应用于类似物合成的复杂生物活性化合物的后期功能化
小结
本文 开发了一种两步式“羰基换硫”（ CO-to-S）原子置换新策略，可高效地将酮类底物转化为相应的硫醚。该方法依赖于精心设计的双功能NAHA试剂，能够依次激活两个C − C键，实现两个碳端的连续功能化。该策略在温和、中性条件下即可进行，具有底物适用范围广、反应选择性高等优点，尤其适合对结构复杂的生物活性分子进行后期修饰。未来，这类NAHA试剂所赋予的独特活化模式有望成为修饰富含sp³碳骨架分子的通用平台。
来源：高分子科学前沿
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